德古拉伯爵的人類妻子Lisa被當做女巫燒死，引發了德古拉的憤怒。超自然生物發誓要徹底毀滅人類，東歐在這場戰爭中已經四分五裂。Trevor Belmont作為Belmont家族最后的幸存者，必須放棄此前的獨狼行為，與善良的女術士Sypha、德古拉的半吸血鬼兒子Alucard合力拯救人類，遏制德古拉因悲傷過度而帶來的毀滅后果。三人之間的差異太大Alucard雖然脾氣好但缺乏目標，Sypha第一次離開游牧家族，Trevor始終都是個混蛋他們必須付出艱辛的努力才能維持古怪的聯盟關系。與此同時，德古拉不穩定的情緒對所有吸血鬼來說都是威脅，因為他隨時可能將他們引入滅族的境地。一些吸血鬼在密切關注他，包括一個幽默的維京人吸血鬼和精力充沛、像女王一樣高高在上的機會主義者Carmilla。原版游戲中的重要角色Hector和Isaac亦將出現在第二季中，他們是德古拉麾下的人類將軍，熟悉亡靈巫術。他們憎恨人類，但動機并非單純因為嗜血。
